莫德纳（Moderna）总裁斯蒂芬·霍格（Stephen Hoge）最近做客黑石集团官方播客，大谈AI与医疗的未来。 2020年1月，新冠病毒基因序列刚刚公布，Moderna要做的是让人体自己造出刺突蛋白。 问题在于，同一个蛋白理论上可以写成超过10的80次方种不同的mRNA序列，这个数字比已知宇宙中的分子总数还要多。 要知道，序列选得好不好，直接决定mRNA在体内能不能稳定存在、能表达出多少蛋白，一条条去试，几辈子都试不完。 Moderna的做法是把这道题交给一套已经练了十年的算法，算法给出的那个答案，就是后来的疫苗mRNA-1273。 “我们再也没造过第二个。” 但是，他谈起AI却比大多数人冷静得多。 在霍格看来，AI确实可以把药物设计从几年压缩到几个月甚至几周，却压缩不了人体给出答案的时间，用他的话说： “如果要看你的癌症三年后会不会复发，我们就得等三年才知道。” 前不久，莫德纳刚刚打赢了一场硬仗。 今年8月19日，莫德纳与默沙东宣布，个体化mRNA新抗原疗法intismeran autogene（mRNA-4157／V940）联合K药的III期INTerpath-001研究达到主要终点。 这是全球首个III期阳性的个体化新抗原疗法，也是第一个跨过III期门槛的mRNA肿瘤疗法。 这家被新冠红利透支多年、一度被市场看衰的公司，第一次靠癌症疫苗重新站回了聚光灯下。 当整个行业都在讲AI要把新药研发从十年压缩到两三年，霍格给出了更理智的答案。 AI先改变效率，再改变药物发现，最先受益的是“一人一药”的癌症疫苗，但是最难的是物理世界。 一个算法，训练了十年 霍格的履历本身就很有故事性。 他在阿默斯特学院读神经科学，读完医学院当了急诊科医生，后来转去麦肯锡做了七年医疗咨询，2012年底加入成立刚两年、全公司只有二十人左右的莫德纳，2015年起担任总裁，主管全部研发。 当时很多人不相信mRNA能成，他自己也承认没那么有把握，真正吸引他的是回报。 mRNA就像大自然的软件系统 ，只要能用它治好或预防一种病，就意味着可以复制粘贴到几十种、上百种病上。 CEO班塞尔从一开始就爱说，莫德纳要么是零，要么是一百，但绝不会是一。 真正让这套逻辑接受检验的，是2020年1月。新冠病毒的基因序列公布后，莫德纳需要让人体自己造出刺突蛋白，而同一个蛋白，理论上可以写成超过10的80次方种不同的mRNA序列，数量比已知宇宙里的分子还多。 他们没有一条条去试，而是直接问算法该造哪一个。算法给出了mRNA-1273，霍格说，他们再也没造过第二个。 不过，这从来不是一次幸运的灵光乍现。 新冠之前，莫德纳已经在人身上试过9款疫苗，每一轮实验数据都被喂回系统，用来回答同一个问题：想让人体造出某个蛋白，哪条序列最可能有效，表达量又恰好合适。 霍格在节目里特意纠正了自己的说法： 与其说是团队学会了怎么造出最好的那一个，不如说是算法学会了。 换句话说，2020年的一飞冲天，其实是一个转了十年的数据飞轮，第一次在全世界面前全速运转。 这也是AI制药行业最容易被忽略的一点：算法真正的护城河，从来不在模型结构本身，而在背后可以被反复验证的实验闭环和人体数据。 AI最先受益的，是“一个人的癌症” 被追问AI会先在哪里加速发现时，霍格的原话是： 在那些需要吸收远超我们目前能获取的信息的地方。 即mRNA的序列设计、蛋白质设计、临床试验的设计和入组，AI已经让这些事快了一大截，以前要一整个战略或科学团队干的活，现在一个人就能在短得多的时间里完成。 下一个前沿是 “发现” ，也就是AI能不能从帮人更快地设计药，变成直接告诉人该做哪个药。 霍格认为，这把钥匙最先能打开的是 个体化医疗 ；至于面向大规模人群的药，人类本来就挺擅长发现，AI能再提效多少，他坦言没那么确定。 莫德纳的个体化癌症疫苗，就是这套逻辑最好的证明。 癌症在生长过程中会积累大量突变，这些突变产生的靶点叫新抗原，只存在于这一位病人的癌细胞里，健康细胞里没有。 但难点也恰恰在这里。要教会一个人的免疫系统，就得只为他做一次药，而这支药对任何其他人都没用，这也是过去二十年没人能把这件事做成的原因。 具体流程是这样的：病人手术切除肿瘤后，组织样本寄到莫德纳测序，从中挑出最多34个新抗原，再由算法设计对应的mRNA序列，为这个人单独生产，每人9剂，平均42天送回医院，因为病人很快就要开始后续治疗。 INTerpath-001研究共入组1,137名术后高复发风险的黑色素瘤患者，按2比1随机分组，这意味着有七百多人拿到了只属于自己的那支药。霍格说，光是为了跑完这项试验，他们就在42个国家把这件事做了约800次。 规模化的逻辑也因此反了过来。 新冠疫苗要往大做，每个环节都要产更多；个体化癌症疫苗则要先往小做，再横向复制， 多一个操作员
